2020年4-5月新藥研發動態

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本期內容還包括皮膚病、血液及凝血系統疾病、腫瘤免疫療法 、呼吸疾病、神經系統疾病等治療領域的新藥研發新聞。下載完整PDF檔

 

腫瘤

2020年5月29日,Metformin 能夠延長突變型轉移性大腸直腸癌患者的生存期

作者:John Fox,特約撰稿人

來自廣州中山大學的最新研究顯示,降血糖藥 Metformin 能夠使帶有KRAS突變的轉移性大腸直腸癌(mCRC)患者的生存期獲益。

該研究表明,患者的治療效果與體內的多藥和毒性化合物 MATE1 的表達呈負相關性,MATE1 是一種可以將 Metformin 從 CRC 細胞中排出的通道。

「我們的研究不僅首次表明Metformin能夠延長帶有KRAS突變的mCRC患者的生存,同時也證實了MATE1蛋白能夠作為靶點改善藥物的療效。」該研究的帶頭人,中山大學中山醫學院教授、副院長和生物化學系主任高國全教授說。

CRC是全球第三常見的惡性腫瘤,是癌症致死的主要原因之一,其在確診前發生轉移的比率越來越高,尤其是在年輕患者中。目前mCRC的標準治療是基於 irinotecan 或 oxaliplatin 的化療聯合抗 EGFR 的單株抗體治療,如 cetuximab(禮來公司)或 panitumumab(安進公司)。然而,上述治療的總體生存期仍然較差,尤其是對於KRAS突變的患者。

「一般情況下,接受標準治療的mCRC患者的平均總生存期約為20個月,但KRAS突變的患者通常只有15個月左右」,高教授提到。「此前,各種回顧性的研究表明Metformin可能是一種抗腫瘤藥物,例如能夠降低乳癌和胃癌的死亡率。但到目前為止,對它的治療效果仍然存在爭議。」

5月22日,高教授和周倜教授、楊霞教授等同事共同在《PNAS》線上發表了此項新的研究論文,證實了Metformin對mCRC患者的獲益。

高教授說:「我們回顧性的納入了2378名有完整病史的患者,其中325名患者同時患有mCRC和2型糖尿病,並有109名患者接受過Metformin的治療。」

本研究發現,對於接受標準抗腫瘤治療的合併糖尿病的KRAS突變型大腸直腸癌患者,服用Metformin人群的中位生存時間比服用其他降血糖藥物延長了多達37.8個月;相反,Metformin不能改善原生型KRAS大腸直腸癌患者的生存時間。

有趣的是,在初代細胞培養和PDX模型中,Metformin主要在KRAS突變的細胞和腫瘤中積累,但不在KRAS原生型細胞和腫瘤中蓄積。機制研究表明,突變的KRAS蛋白通過上調 DNMT1,導致Metformin排出細胞的 MATE1 的高甲基化和表達下調。

該研究結果為KRAS突變的大腸直腸癌患者受益於Metformin治療提供了依據,並且提示了靶向MATE1可能成為使Metformin治療增敏的潛在因素。高教授說:「靶向MATE1的療法能夠通過小分子抑制劑實現,目前我們有一個候選分子已經申請了專利,相關的研究正在進行中,希望在不久的將來發表積極的成果。」

他提到:「既然已經證明了KRAS突變的mCRC患者可以從Metformin治療中獲益,有必要在臨床上對KRAS突變和MATE1的表達狀態進行評估,以預測Metformin的治療效果。」

展望未來,高教授說:「基於這個回顧性研究的結果,我們正在準備一項前瞻性的臨床研究。」(Xie, J. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2020, Advanced publication)。

 

抗感染

2020年4月27日,流感研究揭示了代謝變化與細胞激素風暴 (cytokine storm) 的相關性

來自武漢大學的一項研究發現,A型流感病毒(IAV)感染者的促發炎細胞激素水準升高會導致細胞激素風暴,這一現象與較高的血糖水準相關,該發現提供了一種未來可用於IAV感染治療的潛在思路。

該研究結果發表在2020年4月15日的Science Advances雜誌上,表明IAV感染可能會引發類似於COVID-19的細胞激素風暴。

「COVID-19是由新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的,與IAV無關,但這兩種病毒都會感染呼吸系統,尤其是肺部,導致肺功能受損,」該研究的共同作者之一、德國杜伊斯堡埃森大學病毒學研究所的Mengji Lu教授說。「如果我們的免疫系統無法控制病毒感染,例如免疫缺陷或免疫抑制,過度的炎症反應可能導致嚴重的器官損傷,這不僅是病毒感染所致,更是由於免疫系統功能紊亂所致的。」

「在最近的研究中,能量代謝與免疫啟動得到了廣泛的關注,這方面還有很多未知有待探索」。Lu教授說,武漢的這項研究是在他的實驗室中首次構想出來的。「據我們所知,這是首次在病毒感染領域揭示葡萄糖代謝和免疫啟動之間複雜相互作用的研究。」

IAV是一種單鏈RNA病毒,能夠感染上呼吸道和下呼吸道。當IAV被宿主免疫系統識別後會促使產生下游的細胞和體液反應,包括細胞激素風暴。過激的炎症反應和不良的抗炎控制會導致細胞激素風暴,進一步導致嚴重的呼吸系統損傷和不良的IAV預後。

「細胞激素風暴常出現在IAV感染的重症肺炎患者中,是導致不良臨床結果的主要原因,包括死亡率過高,」Lu教授告訴BioWorld。然而,是什麼原因促進了細胞激素風暴並導致部分人群對IAV的過度反應,進而造成重症或死亡,人們對這些問題仍然知之甚少。

對細胞代謝活動的重程式設計,最近被證明在啟動免疫系統和炎症反應中發揮著重要的作用。在免疫細胞的生理機制研究中,細胞的代謝通路和代謝產物不僅為細胞生存提供了能量和基質,而且對細胞的功能、分化和基因表達也有直接的影響。

 

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