2020年2-3月創新藥研發動態

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本篇內容是節選自科睿唯安 (Clarivate™) 旗下的BioWorld Science™,由科睿唯安顧問團隊選擇具指標性的內容,例如first-in-class的新藥研究或全球Top 50生技製藥公司開始投入的新靶點動態新聞,供關心全球創新藥研究的您參考。

 

惡性腫瘤

2020年2月19日:由於rucaparib在ATLAS研究中缺乏對轉移性尿路上皮癌(mUC)治療的藥物活性,而導致該研究暫停

Clovis Oncology的研究人員提供了PARP抑制劑(PARPi)rucaparib的II期ATLAS研究數據,目前正在對該藥在復發、局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)患者中的療效進行評價(ClinicalTrials.gov ID: NCT03397394)。在數據截止日時,97例具有可測量病灶且既往接受過1~2種治療方案後發生疾病進展患者被納入到開放的II期ATLAS研究,該研究旨在評價rucaparib在既往經治的局部晚期/不可手術切除的尿路上皮癌(UC)或轉移性尿路上皮癌(mUC)患者中的安全性和療效。患者入組時不考慮其腫瘤同源重組缺陷(HRD)狀態,但須排除既往使用過PARPi的患者。入組研究的受試者治療方案為rucaparib 600 mg口服,每日2次。在入組的97例患者中,20例(20.6%)為HRD陽性,30例(30.9%)為HRD陰性,47例(48.5%)的HRD狀態未知。4例患者攜帶致病的BRCA1/2突變。在數據截止日時,患者的中位治療時間為54天,目前尚未報告已經得到證實的治療反應。在96例可評估的患者中,27例(28.1%)的最佳治療反應為疾病穩定,臨床獲益率(CBR)為12.5%,中位無進展生存期為1.8個月。未觀察到HRD狀態與臨床活動性之間的相關性。共有93例患者(95.9%)中止治療,主要原因是由於出現放射學或臨床進展(73.1%)。報告最多的任何級別的治療相關不良事件(AE)為全身無力/疲乏、噁心和貧血。基於這些結果可以得出結論:rucaparib單藥治療對既往經治的晚期尿路上皮癌患者無效。ATLAS研究在首次中期分析時暫停納入受試者(Grivas,P. et al.Genitourin Cancers Symp (Feb 13-15, San Francisco) 2020, Abst 440).

 

代謝疾病

2020年2月21日:JAK抑制劑可誘導骨骼修復,無需發炎反應刺激

Janus激酶(JAK)的活化可觸發促炎細胞因子的信號轉導,JAK抑制劑Xeljanz(tofacitinib citrate,輝瑞公司)和Olumiant(baricitinib,禮來公司)獲批用於治療類風濕性關節炎。德國Erlangen大學附屬醫院的研究人員現已證明,即使在沒有炎性刺激的情況下,這兩種藥物均可對骨形成帶來獲益。這些研究人員在動物模型中發現,使用Xeljanz和Olumiant治療可刺激具有骨修復作用的成骨細胞的生成並且能夠增加骨量,對未發生骨丟失的患者以及因雌激素水平下降和炎症導致骨丟失的患者均有療效。作者得出結論:無論骨丟失是由炎症或其他因素引起,他們的結果均「支持[JAK抑制]是促進成骨細胞功能和骨形成的強效治療方法」(Adam,S. et al.Sci Transl Med 2020, 12(530): eaay4447).

 

腫瘤免疫療法

2020319日:必治妥施貴寶發現新的IDO-1抑制劑Thu Mar 19, 2020

必治妥施貴寶公司發現了一類結構新穎的吲哚胺-2,3-雙加氧酶1IDO-1)抑制劑,有望用於治療癌症。

其中一個代表化合物I能夠抑制由IFN -γ刺激的HeLa細胞中的IDO-1活性(IC50 = 0.01 mcM)並抑制犬尿酸的生成。(詳見專利US 2020069646)。

另一個代表化合物II能夠穩定地抑制HEK-293細胞中的人IDO-1 (IC50 = 0.001 mcM),也可以完全抑制IFN -γ刺激的HeLa細胞中的IDO-1活性(US 2020069695)。

圖為代表化合物I的結構,源於專利US 2020069646

圖為代表化合物II的結構,源於專利US 2020069695

 

生物標記

2020325日:血清外泌體中的miR-423-5pmiR-128-3p可作為睾丸損傷的生物標記

近日,有研究者對血清中外泌體內含有的小RNA進行了分析,用以鑒定睾丸損傷模型中的非侵入性生物標記,該模型是通過單次口服2000 mg/kg的乙二醇單甲基醚(EGME)或400 mg/kg的多菌靈(CBZ)引發的大鼠睾丸損傷。通過對外泌體中小RNA的測序分析,發現在兩種模型之間存在一些有相同變化趨勢的小RNA,其中miR-423-5pmiR-128-3p被識別為候選的生物標記物。為了驗證上述候選標記物,研究人員利用口服60 mg/kg的1,3-二硝基苯(1,3-DNB)和口服500 mg/kg的硝基呋喃酮(NF)誘導了另外兩種睾丸損傷模型。通過qPCR分析發現,EGME、CBZ和NF模型中的miR-423-5p和miR-128-3p水平均出現上調;而在嚴重溶血的1,3- DNB模型中出現了同樣的效應。在所有上述模型中,血清樣本的miRNA水平沒有顯著變化。綜上所述,血清外泌體中的miR-423-5p和miR-128-3p有望作為在臨床前和臨床藥物開發中常見的睾丸損傷的生物標記。(Kawata, R. et al. 59th Annu Meet Soc Toxicol (March 15-19, Anaheim) 2020, Abst 1256)。

圖為WO 2020021015中代表化合物的結構

 


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