Filgotinib基於多種潛在適應症,有望加入JAK抑制劑重磅俱樂部

Filgotinib基於多種潛在適應症,有望加入JAK抑制劑重磅俱樂部
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原文刊登於科睿唯安旗下生命科學新聞平台 BioWorld 網站,作者為 Brian Orelli

 

根據Cortellis Drugs to Watch的數據分析,Filgotinib(GLPG-0634)擁有成為重磅藥物的潛力,它有望在一系列適應症獲批之後達到令人嚮往的10億美元的年銷售額。

Filgotinib是一種Janus kinase 1(JAK1)的口服小分子抑制劑;JAK1的過度活化/失調能夠導致自身免疫反應。目前,Filgotinib用於治療類風濕關節炎的分別於2019年8月在歐盟、2019年10月在日本和2019年12月在美國遞交上市申請,並先後進入審查階段。為了確保該藥能被FDA快速批准,吉利德科學公司(Gilead Sciences Inc.)使用了一張優先審查券,這將使審查時間縮短四個月。

作為吉利德的合作夥伴,Galapagos NV和衛材將在全球多個地區銷售Filgotinib,進軍到擁擠的類風濕關節炎市場中。除了NSAID,類固醇藥物和改善病情的抗風濕藥(DMARDs)如甲氨蝶呤(methotrexate)都有了學名藥,這片紅海中還有多種針對不同作用機制的藥物,包括TNF-α抑制劑,艾伯維的全球銷售冠軍復邁(adalimumab);BMS的T細胞共刺激調節劑Orencia (abatacept);Sobi Inc.公司的IL-1拮抗劑Kineret(anakinra),Regeneron和賽諾菲的IL-6抗體Kevzara(sarilumab), 羅氏的Actemra(tocilizumab),Biogen與羅氏的抗CD20單抗美羅華(rituximab)以及多個JAK抑制劑,包括輝瑞的Xeljanz(tofacitinib),禮來的Olumiant(baricitinib)和艾伯維的Rinvoq(upadacitinib)。

「很顯然,我們非常清楚這是一個競爭多麼激烈的市場,毫無疑問。」吉利德的首席商務官Johanna Mercier在2019年第四季度的電話會議中表示。

 

患者仍盼望有更多選擇

儘管已經有很多藥物被批准用於治療類風濕關節炎,但患者依然希望有更多的選擇。

「問題還沒有解決,」類風濕患者基金會(Rheumatoid Patient Foundation)主席和創始人Kelly O’Neill女士告訴BioWorld。O’Neill目前經營著RA Warrior網站,還寫過一本關於這種疾病的書。她說:「一旦新的療法與現有的稍有不同,我便會建議批准它。」

O’Neill在2006年被診斷為類風濕關節炎,在那之前她已經被不斷加劇的病症折磨了長達20餘年。目前她正在進行第二種JAK抑制劑的治療。她強調說,約有三分之一的患者對現有療法沒有明顯反應,另有三分之一患者僅有部分反應,其餘患者對藥物敏感,但療效也會隨著時間逐漸減弱。

 

JAK抑制劑的競爭格局

Filgotinib的上市是基於一系列名為FINCH的III期臨床研究的結果。在FINCH 1研究中,Filgotinib與甲氨蝶呤聯用,在單用甲氨蝶呤應答不充分的患者中進行了為期12周的試驗。數據顯示,以美國風濕病學會的20%疾病緩解量表ACR20為標準,100mg劑量組的反應率為69.8%,200mg劑量組為76.6%,而單用甲氨蝶呤僅為48.9%。在FINCH 2研究中,在對生物製劑DMARDs反應不充分的患者中,服用100mg和200mg劑量的Filgotinib聯合DMARDs,在12周時的ACR20緩解率分別為58%和66%,而單用DMARDs的緩解率僅為31.1%。在FINCH 3研究中,在未使用過甲氨蝶呤的患者隊列中,同時服用100 mg或200 mg劑量的Filgotinib聯用甲氨蝶呤,在24周時分別達到了80.2%和81%的反應率,而甲氨蝶呤單藥的緩解率為71.4%。

「投資人和醫生將不可避免的對臨床數據進行全面的橫向比較。若與未來的競爭對手—艾伯維的JAK1抑制劑upadacitinib相比,即使在高劑量組,filgotinib的療效看起來也不那麼驚豔,儘管filgotinib的安全可能更好。」在FINCH 1和FINCH 3臨床數據披露後,來自RBC Capital Markets的分析師Brian Abrahams在給客戶的報告中如此評論。

吉利德首席醫學官Merdad Parsey在討論公司第四季度營收的電話會議上,強調了該藥的有效性和安全性的結合至關重要。Parsey說:「在與KOL交換意見時,他們對結果表示了讚賞,並對選擇性口服JAK1抑制劑在有效性和安全性的結合感到興奮。」

雖然filgotinib在人體的安全性相當優秀,但該藥在臨床前研究中出現了睾丸毒性的跡象。為了評估這一現象是否會影響人類,filgotinib正在進行名為MANTA-1和MANTA-2的睾丸毒性測試,我們期待最後的數據。

由於在臨床試驗中發現了深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)事件,同為JAK抑制劑的Xeljanz和Olumiant均被標示了黑框警告。Upadacitinib在其臨床試驗中似乎表現了良好的安全性,但FDA仍在其說明書上加了黑框警告,提出JAK抑制劑會導致DVT和PE。如果filgotinib在上市時能夠免於上述黑框警告,這將有助於體現該藥的區分優勢,但分析師們目前並不指望能做到這一點。

「儘管來自FINCH的臨床證據並不支持這種風險的增加,但我們仍預期filgotinib會被FDA加注與upadacitinib相同的黑框警告,FDA目前的觀點是JAK抑制劑均可能會增加發生DVT/PE的風險。」Raymond James公司的分析師Dane Leone在一份給客戶的報告中做出了如上推測。

作為一種口服藥物,filgotinib可能比需要注射使用的生物製品更有優勢,但O’Neill表示,她認為這種由便利性帶來的好處非常有限。她說,「對患者唯一真正重要的區別就是療效,很少有患者會在兩者療效相當的情況下更偏向於口服藥物。」

 

期待斬獲新適應症

吉利德和Galapagos還在評估filgotinib對於潰瘍性結腸炎、克隆氏症、乾癬性關節炎和僵直性脊柱炎的治療效果,這五種適應症可能會在未來四年內陸續獲准。

Filgotinib治療潰瘍性結腸炎的III期臨床結果預計於2020年第二季度公佈。目前美國市場僅有Xeljanz一種JAK抑制劑被批准治療這種疾病,對吉利德來說,潰瘍性結腸炎要比類風濕關節炎面臨的競爭輕鬆一些。

對於其他適應症的開發,,Filgotinib已經在修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome)、急性皮膚紅斑狼瘡、非感染性葡萄膜炎、非放射性軸性脊柱炎和膜性狼瘡性腎炎中佈局,這些適應症距離上市獲准仍需要數年的時間。

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